印度公众反对吉利德对丙型肝炎药物的专利要求

By admin - 时间: 星期一, 三月 24, 2014

新德里, 3月24日(K M Gopakumar)

印度的公民社会组织对跨国制药公司吉利德就治疗丙型肝炎关键药物的专利申请基于缺乏新颖性,创新性和药效提出了异议。

印度的德里阳性人群网络(DNP+)和药物与知识可及性项目(I-MAK)对治疗丙型肝炎关键药物索非布韦的专利申请有效性表示质疑,提出一项新的授予前异议申请。

(根据《印度专利法》第25条规定,任何个人可以对专利的授予以书面形式向专利管理局提出异议。可以基于11项理由反对授予专利,包括缺乏新颖性、创造性和未披露发明等。)

索非布韦是一种直接作用抗病毒药(DAA),2013年在欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局(FDA)获得了上市许可。直接作用抗病毒药有望通过代替聚乙二醇干扰素为基础的治疗方案,为丙型肝炎治疗方案带来变革。现有证据显示索非布韦是最有前景的直接作用抗病毒药之一。

这是公民社会就索非布韦发起的第二次专利授予前异议。

第一次授予前异议由I-MAK在2013年11月21日提出,针对的是索非布韦前药形式的专利申请(专利申请号3658/KOLNP/2009)。前药申请要求对治疗包括丙型肝炎病毒在内的病毒疾病的磷酰胺前药和它核苷衍生物立体异构体的发明给予专利。根据I-MAK提出的异议,该要求由于缺乏新颖性而不具备可专利性,因为在吉利德Pharmasset 的2007申请中的前药形式由英国卡迪夫大学早在2005年对癌症治疗的申请中已经披露过。

I-MAK也进一步指出,“专利申请是针对旧科学而言的,不应该对那些基于明显可以尝试的已知技术的产品授予专利。异议中的一些证据表明‘氨基磷酸酯前药修饰方法’(ProTide)过去已被重复运用于药物上。”

根据《印度专利法》第三条第(d)款,专利要求也受到异议。这一规定要求已知物质的新形式必须表明它们能提高产品的治疗效果才配获得一项专利。按照I-MAK的说法,“前药步骤代表了一种已知物质的新形式,吉利德Pharmasset的专利申请并没有提供数据表明它与游离碱化合物相比治疗效果有所提高。”

2014年3月19日提出的第二次异议针对分子本身。对前药的异议获得成功并不能使仿制药公司自由生产索非布韦仿制药。因此,反对索非布韦可专利性的第二次异议对于仿制药的生产至关重要。

根据I-MAK和DNP+提供的背景说明,该种药物在各种早期的专利中都有披露,特别是WO2002/057425和WO2004/002999(世界知识产权组织的《专利合作条约》下)。 因此索非布韦并不是新药,也不符合专利保护基本标准之一的新颖性要求。

授予前异议申请也援引了缺乏创造性作为理由反对专利申请。根据背景说明“专利申请是针对旧科学而言的,不应该对那些基于明显可以尝试的已知技术的产品授予专利”。

背景说明进一步称,“更早的文件讨论了2’-修饰的核苷类似物,它们的前药和药物构成。索非布韦是基于2’-修饰的核苷类似物,替代物已经披露,或者对熟悉工艺的人而言是微小改变。而且,早在1996年,文献已经表明使用包括尿嘧啶核苷衍生物作为抗病毒化合物在内的2’-修饰的核苷类似物是有用的。吉利德Pharmasset为索非布韦游离碱化合物的应用使用了尿嘧啶核苷衍生物”。因此,所声称的发明对于熟悉工艺的人来说很明显,不符合专利保护的要求。

在《印度专利法》第3条第(d)款,I-MAK称,“吉利德的专利申请涉及的是2’-修饰核苷类似物的一种新形式,其已经在该领域存在并被归为衍生物。吉利德还没有在其申请中提供证据表明这些衍生化合物比已知的形式疗效更好。”

“为了在法律下获得一项专利,你需要表明你的药物科学上是新颖的。我们相信吉利德并不符合这个法定要求。在审查阶段对专利提出异议是保证病人在没有不必要的专利障碍下以可负担的价格获得此种药物的一种方式,”I-MAK的知识产权主任说。

(两次异议申请可见:http://www.i-mak.org/sofosbuvir/)

丙型肝炎已被认定为是公共卫生事项,特别是由于缺乏可负担的治疗。根据世界卫生组织(WHO)在2014年1月第134届执行委员会会议上分发的背景说明,有1.5亿人感染了慢性丙型肝炎。每年丙型肝炎导致将近50万人死亡。如果得不到治疗,丙型肝炎可能会导致肝硬化或肝癌。患有丙型肝炎的最大人群在中国(2970万)、印度(1820万)、埃及(1180万)、印度尼西亚(943万)和巴基斯坦(942万)。

因此,第134届WHO执行委员会考虑了一项决议,该决议将提交今年5月的世界卫生大会,它敦促WHO成员国:

… “必要时考虑通过国内立法机制,利用《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS)中给予的灵活性,促进获取特定医药产品;

必要时考虑采用行政和法律手段,促进获取病毒性肝炎的预防、诊断和治疗技术…”

决议因此要求成员国考虑使用强制许可以保障丙型肝炎治疗的可及性。

决议也要求WHO的总干事:

“向会员国提供技术援助,根据公共卫生创新和知识产权的全球战略和行动计划,支持会员国必要时利用《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS)中给予的灵活性;

主持与主要利益相关方进行讨论并与其一起开展工作,促进公平获取优质、有效、可负担和安全的乙型和丙型肝炎治疗方法和诊断工具…”

2014年2月27日,代表来自22个国家的治疗可及性活动家的丙型肝炎联盟称“艾伯维、百时美施贵宝、吉利德、杨森、默克和罗氏都拒绝提供公平HCV治疗的计划,这是一种可治愈疾病,每年导致35亿人死亡。”声明是与这些公司在曼谷会见后发布的。

正如前面所提到的,索非布韦有望代替现在的注射疗法而成为每日一次口服疗法。而且这种药物将目前24-48周的疗程减少到12周。现在,索非布韦已被批准与已有的干扰素和利巴韦林组合使用。索非布韦被批准与利巴韦林组合使用作为基因型2和3的口服双联疗法以及为未接受过治疗的丙肝基因型1和4病人注射聚乙二醇干扰素和利巴韦林的三联疗法。

(如果一个人从未接受过特定疾病的治疗,该人被称为“未接受过治疗(treatment naïve)”)

然而,索非布韦有望与其他DAA组合使用。其他DAA已上市或者正在开发中。

现在的治疗方案是24-48周注射聚乙二醇干扰素和利巴韦林的组合疗法。疗程由疾病的基因型决定。药物有严重的副作用。而且药物的高昂价格和实验室检测费用使得接受丙肝治疗在发展中国家变得不易。在没有议价的情况下,使用原研药生产商(罗氏和默克)的聚乙二醇干扰素一个疗程48周可能花费1万至2万美元。在埃及,通过议价,价格已经降至2000美元。

由于聚乙二醇干扰素是一种生物药,因此即便没有专利垄断,市场竞争也很有限。在发展中国家,监管和技术瓶颈正阻碍发展中国家的制药公司生产低价的聚乙二醇干扰素。

索非布韦的上市审批,如果不是以组合制剂的形式,可能无法立即扩大治疗丙型肝炎的所有基因型。比如,批准索非布韦与聚乙二醇干扰素和利巴韦林组合使用治疗HCV基因型1和4的病人。但是,对于基因型2和3,批准以很低的价格与利巴韦林组合使用。

索非布韦相对于其他已批准的DAA的优势来自它治疗丙型肝炎基因型1、2、3和4的能力。其他两种产品,即替拉瑞韦片(由福泰和强生公司开发)和波普瑞韦胶囊(默克公司开发)对于治疗丙型肝炎基因型1有用。这两种药物都与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林组合使用。文献表明,有90%的治愈率与以索非布韦为基础的治疗有关。

吉利德对索非布韦(产品名称Sovaldi)的定价已经受到批评。索非布韦的价格为12周的疗程花费84000美元。如果治疗需要24周,花费会增加。根据《纽约时报》2014年3月15日的报道,“吉利德辩解说该价格与之前治疗方案一致(独立专家对此表示异议)并且考虑到该药副作用不大且与其他药相比病人治愈率比较高,价格很合理”。(http://www.nytimes.com/2014/03/16/opinion/sunday/how-much-should-hepatitis-c-treatment-cost.html?_r=1)

但是,批评指出,吉利德的高价是为2012年原始开发该药的Pharmasset收回112亿美元。《金融时报》2014年1月27日的一篇报告称:“利物浦大学的研究员安德·鲁希尔认为新的HCV药物可以一个疗程100至200美元的价格生产,高销售量会抵消低价”。按照希尔的说法,以现在的价格,治疗所有丙型肝炎患者将花费130亿英镑,超过了英国国家健康体系对药物的预算。

该药物有望成为下一个一鸣惊人的药物。根据《金融时报》的报道,今年它会制造25亿美元的营业额。到2018年,预计每年的销售额将达到74亿美元。

吉利德很谨慎地维护对索非布韦的专有控制权。《金融时报》的报道称:“吉利德通过拒绝检测索非布韦与百时美施贵宝的化合物daclatasvir组合使用来延迟推出改变生命的复方HCV疗法,尽管结果表明两种药一起使用会有更高的治愈率。相反,吉利德将索非布韦与Ledipasvir组合作为自己的实验性组合疗法,这离获得监管批准还很远”。

吉利德设计了一个双重战略来维持其市场垄断,同时应对在发展中国家市场上价格过高的批评。首先,它在丙型肝炎高发的发展中国家通过议价引入折扣价的产品。第二,它向仿制药公司特别是印度公司提供自愿许可,从而向大约60个丙型肝炎低发的发展中国家市场提供市场准入。

2014年2月3日《印度商业线》的一篇报告援引吉利德企业与医学事务部执行副总裁Gregg H. Alton的话:

“我们将会给印度公司发放许可,这样就会有印度生产的我们的丙肝治疗药物。我们目前正在讨论中。吉利德的快速密封交易将包括许可使用费并覆盖60个中低收入国家。” (http://www.thehindubusinessline.com/companies/gilead-local-generic-players-in-talks-to-bring-hepatitis-c-drug-into-india/article5649841.ece )

然而,批评指出,那些疾病高发的主要国家市场已经被排除在自愿许可之外。Pauline Londeix和Chioe Forette在他们题为“丙型肝炎病毒的新疗法:实现普遍可及的战略”的文章中称,这一提议中的自愿许可将中低收入国家7740万患有丙型肝炎的病人排除在获取索非布韦的范围之外。(http://hepcoalition.org/IMG/pdf/daas_strategies_for_achieving_universal_acces_en.pdf)

《印度商业线》也称“吉利德建议将它的进口品牌产品定为2000美元,他还说,在价格最终确定之前,与患者的商议还在进行”。

3月21日路透社的报告称,吉利德最后与埃及政府达成协议提供12周为一个疗程价值900美元的索非布韦。在美国,12周一个疗程要花费84000美元,这个价格几乎是美国价格的1%。(http://www.reuters.com/article/2014/03/21/us-hepatitis-egypt-gilead-sciences-idUSBREA2K1VF20140321 )

吉利德这种阶梯定价和自愿许可的双重战略目的在于应对专利灵活性的使用,如强制许可,从而防止真正的仿制药竞争。

根据一位观察者的观点,如果印度的授予前异议获得成功,它将会阻止吉利德的战略。

第三世界网络也了解到一家印度仿制药公司已经对索非布韦提出了授予前异议。

不像聚乙二醇干扰素是一种生物药,索非布韦不会面临任何技术或者监管瓶颈。因此,仿制药公司不到一年就可以生产出索非布韦的仿制药。DNP+的新闻稿称:“印度可以生产出包括美国食品药品监督管理局2013年12月批准的索非布韦以及许多其他处于开发后期的药物在内的新DAA,并且以可负担的价格上市,就像用于HIV治疗的抗逆转录病毒药物。比如,12周为一个疗程的索非布韦仿制药预计花费为130至270美元;由百时美施贵宝生产的另一种非常有效的药物Daclatasvir每个疗程可能花费10至30美元”。

一位观察者说仿制药公司能以不到美国价格1%生产索非布韦,特别是依照吉利德给埃及政府将近99%的折扣。

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