美国食品药品监督管理局取消生物类似药开发所需的动物试验

TWN健康问题信息服务
2023年1月5日
第三世界网络

美国食品药品监督管理局取消生物类似药开发

所需的动物试验

德里1月4日（Chetali Rao & K M Gopakumar）——美国总统乔·拜登签署了《美国食品药品监督管理局现代化法案2.0》，该法案允许该国的食品药品监督管理局（FDA）取消审批药物和生物制品所需的动物试验。

这是对越来越多的科学界人士反对生物类似药动物试验的明确认可，并有可能降低生物类似药的开发成本。简言之，该法案“授权使用某些替代动物试验的方法，包括基于细胞的试验和计算机模型，以获得食品药品监督管理局调查药物安全性和有效性的豁免。它还取消了将动物研究作为申请与另一生物制品具有生物类似性或可互换性的生物制品许可证程序所需之一的要求。”

生物类似药以及对动物研究的要求

生物治疗剂是通过生物技术在活细胞中制造的大而复杂的大分子药。小分子仿制药是原研分子的精确拷贝，而生物类似药与原研生物治疗剂不完全相同。生物类似药与品牌生物治疗剂“高度相似”，后者通常被称为“参考产品”。

由于生物制品是利用生物体制造的，随着时间的推移，它们在不同批次之间天然地包含许多微小的变化。这些天然的变化可能在参考产品（主要是原研产品）、生物类似药和可互换的生物类似药的制造过程中自然发生。因此，为了获得监管部门的批准，生物类似药制造商需要证明该产品与参考产品高度相似，以支持生物类似性的证明。

在大多数国家，生物类似药的监管审批需要进行临床疗效比较试验，以证明生物类似药的安全性和有效性。此外，许多国家要求在开始临床研究之前对非临床的动物研究进行评估。这些监管要求使得生物类似药的上市审批耗费了大量资源和时间。

在2022年4月发布的世界卫生组织指南中，世界卫生组织免除了进行临床疗效比较试验的要求，但他们对取消将动物研究作为生物类似药上市审批程序一部分的立场是模糊的。该指南表示：“根据现有的优质非临床体外数据的总体情况，以及生物类似药与其参考产品类似性的剩余不确定性程度，相关的国家监管机构可酌情决定是否放弃额外的非临床体内动物研究的要求”。

因此，在世卫组织指南修订几个月后，美国法案的这一变化是对世界卫生组织矛盾态度的一种反对。

随着科学界对取消动物研究和临床疗效比较试验的呼声越来越高，英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）改变了其监管视角，并提出了明确建议，即取消生物类似药审批所需的动物研究和临床疗效比较试验。根据MHRA指南，“不要求进行动物体内研究，因为这些研究与显示生物类似物候选药物与其RP之间的可比性无关：这包括药效学研究、动力学研究和毒性研究。”

同样地，加拿大卫生部表示一般不需要进行体内毒理学研究（动物研究）。自2006年推出生物类似药指南以来，欧洲药品管理局（EMA）对生物类似药的审批也慢慢从进行动物试验转向进行体外试验。如今，随着美国食品药品监督管理局表明取消生物类似药审批所需的动物毒性研究的立场，若EMA同样要发表一份明确的声明，也不足为奇。

取消生物类似药审批所需动物研究的必要性，是基于以动物模型预测人体毒性可靠性的科学根基。关于生物类似药的动物试验，最重要的问题之一是，许多动物研究使用的动物物种缺乏许多人类所拥有的药物靶向的结合受体。由于缺乏基于科学证据的明确指南，生物类似药制造商不得不对毒理学研究进行修饰，使其具有最低限度的意义相关性，同时在缺乏相关受体的动物物种中进行不相关的测试。在使用人源化或转基因动物物种的情况下，通常认为这些物种在证明受试产品差异方面不太敏感。

此外，进行动物毒理学研究的方法使其相关性降低。一般来说，动物试验方案要求给予较高的剂量以诱导毒性反应；然而，在这个剂量范围内，反应预计不会是线性的，因此不可能区分生物类似药及其参考产品。

近期，随着单克隆抗体（mABs）的专利到期，新的生物类似药审批主要集中在与肿瘤和炎症有关的mABs领域。一个为收集动物研究驱动因素数据而成立的工作组认为，体内研究的开展主要是出于监管部门和伦理委员会的担忧，而不是出于科学见解。除了对不必要的动物试验的伦理担忧外，这些研究增加了时间和成本，但在提供生物类似药的安全性和有效性相关信息方面几乎没有什么好处。

在对美国和欧盟100多种获批的生物类似药产品的详细审查中发现，临床前动物研究没有为审批过程提供任何关键数据。生物类似药的体内动物研究几乎没有为生物类似药的开发提供临床相关信息。

相反，有人认为体外研究更有可能检测到生物类似药和参考产品之间的有意义的差异。还有人认为，在生物信息测试、类器官、器官芯片技术和计算机建模中使用体外测试，可以帮助排除可能导致人体不良反应的药物，从而实现更具预测性的科学方法。

世卫组织的勉为其难

世界卫生组织目前的立场是，将动物试验的要求留给国家监管机构（NRAs）自行决定，这可能会造成生物类似药批准方面的严重混乱和过度拖延，特别是在包括埃及、印度和马来西亚在内的发展中国家，这些国家为了获得批准往往需要进行大量的动物毒理学研究。

世卫组织的生物类似药指南为全球生物类似药产品的审批和许可提供了指导原则，但其建议将与生物制剂监管科学中关于取消生物类似药动物试验的日益进步不一致。

在允许放弃临床疗效比较试验之后，世卫组织是时候该接受取消动物毒理学研究的变革了。这将有助于减少生物类似药制造的时间和成本，并提高效率，使生物类似药价格更低。减少这种耗费大量时间和成本的试验不仅是出于科学依据，而且还有助于提高生物类似药的可负担性和可获得性，特别是在发展中国家。

关键问题是，世界卫生组织是否会改变其对动物研究的立场，以促进科学和健康的正确方式，还是要依旧坚持其目前的矛盾立场。