结核病患者的希望之光：印度专利局驳回了结核病药物贝达喹啉的二级专利
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2023年3月27日
第三世界网络
结核病患者的希望之光：印度专利局驳回了结核病药物贝达喹啉的二级专利
作者：Prathibha Sivasubramanian（第三世界网络法律研究员）
2023年3月23日，印度专利局（孟买）驳回了一项与贝达喹啉（Bedaquiline）富马酸盐有关的专利申请，这对发展中国家的结核病患者来说是一个里程碑式的胜利。
贝达喹啉是一种用于治疗耐药结核病的药物。它是治疗成人耐药结核病的所有短期和最长期方案的组成部分之一。在贝达喹啉问世之前，被诊断患有耐药结核病的患者需要接受漫长而痛苦的治疗（20个月），包括每日注射，这些药物会产生永久性听力损失、精神错乱等不良副作用。
以贝达喹啉为基础的口服治疗新方案提高了耐药结核病的治愈率，并取代了会引起严重副作用的药物。贝达喹啉治疗方案是耐药结核病患者的福音，几乎所有耐药结核病患者的治疗都使用了这种药物。
耐多药结核病的形成与结核分枝杆菌对异烟肼和利福平产生抗性的情况有关。2018年初，世卫组织发布了新的治疗指南，建立了新的全口服、以贝达喹啉为基础的耐多药结核病治护标准。[i]
据估计，全球耐药结核病发病率从2020年的43.7万例增加到2021年的45万例。[ii]然而，只有36%的患者得以接受治疗。[iii]印度的耐药结核病发病率很高。事实上，印度、中国和俄罗斯的耐多药结核病病例加起来占全球病例的一半以上。[iv]
据估计，印度每年约有13万例耐药结核病病例，目前这些患者中只有不到30%得到诊断并接受适当的治疗。[v]据《2022年印度结核病报告》估计，2021年有48232名患者被诊断患有耐多药/利福平耐药结核病（实验室确诊），其中有43380名患者接受了治疗。[vi]印度超过50%的耐药结核病病例没有被发现，也没有得到治疗。[vii]目前在印度，贝达喹啉6个月疗程的治疗费用约为350美元。[viii]预计随着仿制药公司的加入，成本将有所下降。
作为成人耐多药肺结核病联合治疗的一部分，贝达喹啉于2012年获得美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准。随后于2013年获得欧洲药品管理局（EMA）的有条件批准上市。[ix]贝达喹啉在印度的零售市场上没有供应，到目前为止，它是通过印度的国家结核病消除规划（NTEP）推出的。
在贝达喹啉问世前的50年里，一直没有治疗结核病的新药出现。2005年左右，贝达喹啉被制药公司强生（J&J）的子公司杨森公司所确定。然而，贝达喹啉的进一步开发包括了大量的公共资金和慈善组织的捐款。学术界、非政府组织和人道主义组织以及政府在这种药物的开发过程中都发挥了作用。
2009年，杨森与非营利组织全球结核病药物开发联盟（结核病联盟）达成协议，共享开发贝达喹啉的资源和专业知识。[x]因此，杨森没有进行贝达喹啉的III期试验。在药物注册之前进行的几项I期和II期试验由美国国立卫生研究院/国家过敏和传染病研究所以及结核病联盟赞助。[xi]确认贝达喹啉的疗效以及确定贝达喹啉与其他结核病药物的潜在组合的III期试验正在由其他非营利组织进行，如结核病联盟、联合会（前身为国际防治结核病和肺病联合会）、无国界医生组织（MSF）和健康伙伴组织（PIH）。[xii]
除了临床试验费用外，贝达喹啉还获得了退税、孤儿药地位和七年独家经营权等其他激励措施。[xiii]强生在许多国家获得了贝达喹啉的多项专利，考虑到各方对其开发的慈善捐助和贡献，该公司应该有义务为所有有需要的耐多药结核病患者提供药物。
多项二级专利扩大市场垄断
由于拥有贝达喹啉的主要专利，强生目前在市场上处于垄断地位。该专利将于2023年7月到期。仿制药可以在2023年7月之后进入市场，并提供低成本的贝达喹啉。然而，强生已经申请了多种形式的二级专利，如贝达喹啉富马酸盐，用于治疗潜伏性结核病的分散片剂，以及贝达喹啉-普瑞玛尼-利奈唑胺的组合——其中许多已在一些国家获得批准。这些二级专利申请如果获得批准，将阻挡仿制药的开发。
患者在2013年对专利申请提出异议
在印度，关于贝达喹啉富马酸盐以及TWEEN20等知名润湿剂的专利申请已于2009年提交[1220/MUMNP/2009]。
2013年，马哈拉施特拉邦艾滋病毒感染者网络（NMP+）根据1970年《专利法》第3（d）和第3（e）条提出了一项授予前异议，对其新颖性和创造性提出反对意见。
【只有满足三个标准才能授予专利：新颖性、创造性（相比于以前的产品，在质量上有所改进）和实用性。这些标准因国家法律和标准的不同而异。一些国家制定了更高的标准，只有真正的发明才能获得专利，为当地产业在特定技术领域的发展提供更多空间。这是根据国家的需求制定的。在这方面，世界贸易组织管理的《与贸易有关的知识产权协议》（TRIPS）只规定了最低标准，并没有界定这些准则。】
2019年，两名结核病患者也提交了一份授予前异议，指出该专利说明书的许多部分都是从早先有关艾滋病药物利匹韦林的申请中复制粘贴过来的，而印度专利局已经驳回了关于利匹韦林的申请。第二项反对意见还根据1970年《专利法》第3（d）条和第3（e）条对创造性提出了异议。在反对意见提出后，这些主张得到了修正。
在听取了双方的意见后，2023年3月23日，印度专利局驳回了有关贝达喹啉富马酸盐的二级专利申请，理由是考虑到在先前公开文件中的披露，该申请缺乏创造性。专利局所提及的披露是指在一级专利（220/DELNP/2005）中与贝达喹啉有关的公开信息和关于制造贝达喹啉富马酸盐的建议，以及文献中公布的关于盐形式在生物利用度方面相对于基础化合物的优势。
印度专利局还考虑到，在特定范围内使用TWEEN20作为药物组合物的润湿剂在制药领域是众所周知的。专利局指出，申请人公司为支持该专利申请而提交的宣誓书未能证明贝达喹啉富马酸盐和TWEEN20的组成将比主要专利中公开的贝达喹啉的已知组合物显示出惊人的效果。因此，结合现有技术的教导和建议，专利局得出结论，本申请对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
此外，印度专利局还发现，申请人已经提供了关于提高生物利用度的数据来证明第3（d）条。药物的生物利用度是指进入体循环并在作用部位可用的药物的百分比、数量或浓度。然而，专利局认为，这一数据不足以满足提高疗效的要求，因为生物利用度与疗效不同。印度专利局得出的结论是，“生物利用度的提高不会构成药物组合物治疗效果的增强，除非它在疗效结果方面显示出对已知疗效的显著增强。”
专利局还观察到，申请人没有证明该制剂有任何协同作用，并认为它只是一种混合物（贝达喹啉富马酸盐和TWEEN20），这是1970年专利法第3（e）条所不允许的。印度最高法院在诺华公司诉印度联盟案（2013年）中裁定，1970年《专利法》第3（d）条中的“疗效”一词指的是“治疗疗效——药物对身体的影响”。这和生物利用度不一样。申请人必须证明生物利用度的增加反过来也应该提高药物的治疗效果。
贝达喹啉案的裁决之所以重要，不仅是因为它不允许贝达喹啉的专利垄断权常青，而且还为以后反对与药物盐类、组合物和片剂配方有关的二级专利开创了一个良好的先例。此外，它还鼓励使用公共健康保障措施，例如不仅是公司、公民社会组织、学者或科学家，还是直接受到专利垄断授予影响的患者，都可以提出专利授予前异议。
这一决定符合当前的世卫组织指南，即在耐药结核病治疗中，普瑞玛尼（另一种新型结核病药物）将与贝达喹啉/利奈唑胺/莫西沙星联合使用（BPaL或BPaLM方案），并可能根据临床试验结果，联合使用贝达喹啉/莫西沙星/吡嗪酰胺（BPaMZ方案）。
一旦印度采用世界卫生组织的新指南，政府将扩大贝达喹啉的生产规模。因此，印度专利局的这一决议意义重大，因为它将减少目前印度政府购买贝达喹啉的昂贵费用。拒绝贝达喹啉富马酸盐不仅对印度很重要，对其他发展中国家也很重要，因为这可能有助于贝达喹啉仿制药的出口。
然而，无国界医生组织报告称，强生公司已经向结核病联盟授权了贝达喹啉以用于治疗药物可持续性结核病（DS-TB），后者又将其转授给了印度的两家仿制药公司——Viatris（原名Mylan）和Macleods。[xiv]有了这些转授许可证，这些公司只能为药物可持续性结核病提供贝达喹啉，而不是耐药结核病。由于这些协议没有公开，因此尚不清楚这些许可证在转授许可证中是否有任何分拆条款。然而，其他没有签订许可的公司现在可以自由开发贝达喹啉的仿制药。
印度专利局必须禁止专利常青
这一决定是由孟买专利局做出的。（印度有四个专利局：孟买、德里、金奈和加尔各答）。理想情况下，其他专利局需要遵循这一决定。然而，根据专利局的惯例，在遵循先例方面并不一致。孟买专利局的决定应由其他专利局以统一和一致的方式遵循。在我们庆祝这一决议的同时，专利局增加现有药物的专利授权仍然是一个巨大的问题。
决定缺乏统一性是一个关键问题，这导致在授予盐类、多晶型物、组合物等二级专利方面的决策相互矛盾。例如，印度专利局于2022年5月授予了替诺福韦和恩曲他滨组合的专利（in 201817001590）。替诺福韦和恩曲他滨都是已知的，它们的组合早先已被专利局驳回。[xv]尽管在先前公布的文件中有明显的披露，但专利局还是在其没有适当地应用创造性或第3（d）条的情况下授予了该专利。
此外，由旧的艾滋病毒药物利匹韦林和替诺福韦组成的双层片剂[xvi]于2019年获得专利批准（4424/DELNP/2013）。[xvii]在许多授予现有药物二级专利的决议中，专利局都没有做出合理的决定。专利局似乎一直在降低创造性标准，授予越来越多的专利，并没有执行最高法院关于第3（d）条的判决，以争取与中国和美国的同行竞争。
除了在贝达喹啉背景下的潜在利益外，这一最新裁决的意义更为广泛和深刻。这是一个典范，说明在仿制药公司没有参与的情况下，患者团体也可以有效地利用法律保障措施来反对轻率的二次专利申请。
[i] World Health Organization. Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). 2018 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-CDS-TB-2018.18
[ii] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/hq-tuberculosis/global-tuberculosis-report-2022/global-tb-report-2022-factsheet.pdf?sfvrsn=88f8d76_3&download=true
[iii] The reported number of people started on treatment for RR-TB and MDR-TB in 2021 was 161 746, covering only about one in three of those in need. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/hq-tuberculosis/global-tuberculosis-report-2022/global-tb-report-2022-factsheet.pdf?sfvrsn=88f8d76_3&download=true
[iv] World Health Organization Global tuberculosis report 2020. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/336069/9789240013131-eng.pdf. [Ref list]
[v]
https://scroll.in/article/941815/in-india-over-56-of-multidrug-resistant
-tb-cases-remain-undetected-and-over-64-untreated#:~:text=In%202018%2C
%20India%20diagnosed%2044%25%20%E2%80%93%20or%20around,put%20on
%20treatment%2C%20the%20Global%20TB%20report%20said.
[vi] https://tbcindia.gov.in/WriteReadData/IndiaTBReport2022/TBAnnaulReport2022.pdf
[vii]
https://scroll.in/article/941815/in-india-over-56-of-multidrug-resistant
-tb-cases-remain-undetected-and-over-64-untreated#:~:text=In%202018%2C
%20India%20diagnosed%2044%25%20%E2%80%93%20or%20around,put%20on
%20treatment%2C%20the%20Global%20TB%20report%20said.
[viii] https://www.theguardian.com/global-development/2022/aug/11/patients-are-falling-through-the-cracks-drug-costs-hinder-indias-response-to-tb
[ix] https://msfaccess.org/open-letter-jj-calling-affordable-access-critical-tb-drug-bedaquiline
[x] https://www.jnj.com/media-center/press-releases/unique-collaboration-between-tb-alliance-and-tibotec-to-accelerate-tuberculosis-drug-development
[xi] Evaluation of Early Bactericidal Activity in Pulmonary Tuberculosis With(J-M-Pa-Z) (NC-001) – Full Text View – ClinicalTrials.gov ; Evaluation of Early Bactericidal Activity in Pulmonary Tuberculosis (TMC207-CL001) – Full Text View – ClinicalTrials.gov; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01341184 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00992069
[xii] https://msfaccess.org/open-letter-jj-calling-affordable-access-critical-tb-drug-bedaquiline
[xiii] Gotham, D., McKenna, L., Frick, M., & Lessem, E. (2020). Public investments in the clinical development of bedaquiline. PLoS One, 15(9), e0239118. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239118
[xiv] MSF Issue Brief, DR-TB Drugs Under the Microscope 2022, 8th Edition. https://msfaccess.org/dr-tb-drugs-under-microscope-8th-edition
[xv] This combination is between tenofovir alafenamide fumarate and emtricitabine, earlier combinations of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine were rejected few years ago. Patent applications relating to tenofovir alafenamide was also rejected before. Further the combination of tenofovir alafenamide fumarate and emtricitabine was very obvious in light of the literatures and disclosures in the prior art. Basically the active ingredients tenofovir and emtricitabine and their combinations are well known in art.
[xvi] Bilayer tablets, sometimes called double-layer tablets, are a combination of two or more active pharmaceutical ingredients in a single dosage form. It is a technology for controlled release formulation and the use of bilayered tablets is growing in treatments.
[xvii] Rilpirivirine combination with tenofovir was rejected by IPO(IN687/DELNP/2006).
