美国百时美施贵宝、瑞士诺华和德国拜耳对非洲癌症药物提出专利主张

The African Cancer Drug Claimed by Bristol Myers, Novartis, and Bayer

 

来 源：http://www.twnside.org.sg

作 者： Edward Hammond

翻 译：王艳杰

 

2007年10月16日，美国大型制药企业施贵宝公司宣布其乳腺癌治疗新药伊沙匹隆Ixempra(通用名为Ixabepilone)获得FDA批准在美上市，用于治疗对其他化疗药物无效的乳腺癌患者，而这一新药的原材料则来自非洲著名的土壤真菌。2014年，该药的销售额高达1.2亿美元，瑞士诺华和德国拜耳也正根据自己的途径进行人体实验。然而，并没有证据表明非洲人民从这次利用其生物多样性开发出来的药物获益，一部分原因是生产伊沙匹隆和相关药物的微生物原料的原产地被含糊其辞的公开信息掩盖。

大量经同行评议的研究论文和专利申请书都说明该细菌来自非洲南部赞比西河（2500公里）沿岸的某个地方，但收集微生物的研究人员最近才意识到他们的搜集成果被德国拜耳转换成了产品，并声称这一原料实际上来自南非布隆方丹以北50公里的一个农场——赞比西河南部约1200公里处。

10年前通过邮件收到样品的德国研究人员作出回应，并更新了他们之前的声明，说这些样品来自津巴布韦旁边世界著名的维多利亚瀑布。然而，向德国研究人员提供这些微生物的南非科学家表示，他从来没在维多利亚瀑布或赞比西河的任何区域发现过这种微生物。一位来自普勒托利亚的教授和农业学家表示，他收集的样品是他岳父农场中蹄兔（一种哺乳动物）粪便和土壤的混合物。

滥用非洲生物多样性的引人关注的案例表明，需要最终确定微生物的原产地，并与施贵宝及其他商业公司实施惠益分享。由于世界各国都在努力推进获取与惠益分享法律和《名古屋议定书》的实施，所以也需要及时说明申请知识产权专利时披露生物多样性的来源，以及当发现异地搜集的微生物有新用途时遵守惠益分享的重要性。

伊沙匹隆(Ixabepilone)及其他

然而，伊莎匹隆作为延长乳腺癌寿命的疗法，可能仅仅是利用非洲微生物成分进行医药生产的开始。诺华和拜耳生产的很多药物都来自同样的微生物，并且都提前进行了人体试验和快速投入市场。

伊莎匹隆治疗癌症肿瘤的原理与紫杉醇（taxol）类似，都是削弱癌细胞的繁殖能力。伊莎匹隆治疗乳腺癌的有效性已经在美国证实，并在紫杉醇对肿瘤无效时常用伊莎匹隆来代替。埃博霉素是第一个进入市场的抗肿瘤药物，每疗程成本约18,000美元。不仅施贵宝公司批准了该药，拜耳和诺华也测试来自同一细菌菌株的埃博霉素，但是施贵宝正试图扩大埃博霉素被准予应用到癌症治疗的范围。

总体上，仅在美国就对埃博霉素治疗不同类型的癌症进行了超过100次的临床试验，研究者称由南非细菌产生的埃博霉素被称为菌株90（Strain 90）。

 

公司 当前候选药物 试验的癌症类型

百时美施贵宝—Bristol Myers

(美国纽约) 伊沙匹隆Ixempra(Ixabepilone)；埃博霉素(epothilone) 乳腺癌(批准使用)、肺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌和其他癌症

拜耳－ Bayer

（德国勒沃库森市） 第三代埃博霉素衍生物沙戈匹隆 (Sagopilone, ZK-EPO)；埃博霉素(epothilone) 乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌和其他癌症

诺华－ Bayer

（瑞士巴塞尔） Patupilone (epothilone B, EPO906) ；埃博霉素(epothilone)

卵巢癌、结肠癌、乳腺癌和其他实体肿瘤癌症

出自非洲进入专利局

埃博霉素是分支杆菌（Sorangium cellulosum）菌株产生的，1985年德国亥姆霍兹研究所（Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, or HZI）的研究者在布伦瑞克(Braunschweig)首次鉴别和分离。

1987年1月，HZI的科学家与瑞士汽巴—嘉基(Ciba-Geigy)公司(即后来的诺华公司)合作筛选细菌。1985年，HZI在筛选试验中，从1980年8月在非洲收集的土壤样品中分离出具有突出生物活性的分支杆菌菌株。这种菌株被命名为So ce90 (“菌株 90”)，随后很多资料称其来自“赞比西河沿岸”。从那以后，这种化合物被称为埃博霉素B(再后来也产生了其他埃博霉素)。当时就注意到埃博霉素具有潜在的抗癌活性，但是没有引起足够的重视，所以没有立即开展进一步的研究。 三年后，即1990年，瑞士汽巴—嘉基公司发现埃博霉素具有抵抗卵菌(一种真菌类微生物)的活性。卵菌是很多重要植物病害的诱发剂，包括晚期的马铃薯枯萎病。基于这一发现，HZI 和汽巴—嘉基开始在农业生产中应用埃博霉素进行试验。

HZI预测埃博霉素可能具有杀真菌剂的价值，迅速对埃博霉素的化合物进行了国际专利主张，并称其在农业以及动物和人类健康的应用。 在农业试验失败后，仅保持了德国的专利申请(后来被授予)，其他专利都被舍弃了。由于HZI研究所生产的埃博霉素产量较低，1994年，HZI将埃博霉素样品送到美国国家癌症研究所的一个天然产品筛选项目中，获得了较高的产量。然而，当时的毒性问题却阻碍了抗癌药物埃博霉素的应用。

与此同时，美国默克公司的研究项目正寻找确定与紫杉醇药理特性相似的新天然药物产品。默克公司筛选的美国分支杆菌菌株称为SMP44，并确定其具有与紫杉醇相似的生物化学活性。 但是，默克公司随后发现由SMP44产生的埃博霉素已经被HZI研究者描述，并申请了专利。(这是一个偶然的发现，因为绝大多数的S. cellulosum菌株都不产生埃博霉素)。

默克公司将埃博霉素与具有对抗肿瘤 活性的紫杉醇联系在一起，并于1995年发表了文章，引发了对菌株90巨大研究兴趣。具有讽刺意味的是，据报道，由于HZI申请了专利，默克公司终止了自己基于SMP44埃博霉素的研究，因为HZI的专利可能会干扰默克获得埃博霉素药物的专有权， 特别是鉴于HZI正在与诺华开展持续合作（以及后来的施贵宝）。由于默克公司的发现引起了广泛的兴趣，HZI的研究人员开始对菌株90埃博霉素展开“衍生项目” ，创造了一些半合成变异体（衍生物），并描述了生产方式。这些成果于1995年获得专利。

在HZI为他们提供原有的化学结构后，其他研究者通过纯合成方法生产埃博霉素。这些研究的部分经费是由诺华和拜耳资助的，开始生产更多包含非洲菌株化合物的类似物、化学衍生物的天然产品。 截至1997年，HZI已经与施贵宝的合作进入了研究和发展阶段，并为公司生产菌株90埃博霉素及其衍生物。这项研究最终导致施贵宝对伊沙匹隆（Ixabepilone）的商业化生产。同时，诺华公司也不甘落后，正开展相关研究。诺华在与HZI之前的农业合作中收集到了菌株90，并且对制造爱博霉素及其衍生物的方法进行了专利。 最终，诺华公司得到的高级药物候选产品——帕土匹龙(Patupilone)，不是一种衍生物。与埃博霉素B一样，这种药物也是以菌株90为原料的天然药物。

20世纪90年代，拜耳也开始追踪埃博霉素衍生物的精确结构，即sagopilone(称为“ZK-EPO”)，2006年之前这都是一个秘密。据报道，拜耳生产的化合物完全是合成的，如伊莎匹隆，就是埃博霉素B的一种衍生物，菌株90产生的化合物。如今，众多制药公司和研究机构已经对埃博霉素及其衍生物、生产方法和用途的进行了专利申请和授予。到目前为止，施贵宝公司的伊莎匹隆是唯一的埃博霉药物，已获得监管部门的批准，但是，用于治疗癌症的其他埃博霉素正处于不同的发展阶段。

专利热潮

新型抗癌药物的发展作为一种主要的商业活动，已经导致制药公司疯狂的申请专利，因为他们试图打消对方揭发埃博霉素如何治疗肿瘤细节的过程。自2013年4月起，令人震惊的609国际专利申请被发布(自1997年开始申请)，该专利声称中包括“埃博霉素”这个术语。这些专利涵盖了很多关于埃博霉素的项目和方法。一些专利直接声称其化合物最初是从菌株90及其衍生物中发现和分离的，利用天然菌株合成和基因工程生产埃博霉素的方法。另外一些专利包括制定和管理医用埃博霉素的方法，例如与其他药物一起，通过不同剂量和利用方式(注射或口服)等。

专利申请的高峰时期是2004年和2005年，当年，分别通过了64和63项专利申请。但是新的专利申请却有增无减：2012年通过了44项专利申请。很多专利被分类，有些被列为生物化学化合物(专利类别C07D，253声称或41.6%)和/或有关药用制剂(专利类别A61K，375声称或61.8%)。施贵宝已经获得了110项关于埃博霉素的国际专利申请，包括来自生物科学(Kosan Biosciences)的23项。施贵宝于2008年接管该公司。拜耳主要通过子公司——先灵药业公司，获得89项专利申请。诺华紧随其后，持有85项专利申请。

这些专利申请中很多现在才被授予。例如，在美国就有149项专利申请中包含“埃博霉素(epothilone)”这个术语。这些专利包含了诺华公司1999年10月获得的埃博霉素生产专利， 以及2013年4月2日，施贵宝公司获得的埃博霉素的合成方法专利。 5项专利中的4项(都来自施贵宝公司)与相似物质的专利申请密切相关，在每个专利申请文本中都有一些相同的内容。施贵宝的专利(例如US 7,767,432)声称其细菌收集于1985年，然而，分离Strain 90 的科学家表示该样品是在1980年收集的(并与1985年分离出来)。

总之，卑微的非洲分枝杆菌已经激励了其研究，促进了不同癌症研究领域的发展。

“赞比西河沿岸”让步于南非山区？

HZI及合作科学家在同行评议的著作和专利申请中，早就说明菌株90是1980年在赞比西河的土壤样品中发现的。由于赞比西河全厂2500多公里，并且沿岸穿过7个非洲国家， 但是，分离菌株90的HZI科学家从来都没有公开指认该细菌的原产国。Gerhard Höfle是HZI的一位主要研究者，对埃博霉素开展了20年的研究，2009年，他宣布了含有典型术语的故事：

1985年7月，分枝杆菌(Sorangium cellulosum)，即ce90菌株，埃博霉素的首个制造物，由汉斯赖兴巴赫(Hans Reichenbach)从1980年8月在非洲南部的赞比西河沿岸收集的一个土壤样品中分离得到。

从惠益共享的角度来看，这些含糊的声明令人不安。在《生物多样性公约的名古屋议定书》下，关于生物多样性新的和正在进行的利用应该包括与提供国进行惠益共享。然而，是否源于对细节的疏忽或困惑，根据HZI公开的信息，施贵宝和其他公司都不可能确定其产品原料的提供国。

然而，HZI关于埃博霉素早期的刊物上提供了一条线索。PJ Jooste博士随后在南非的布隆方丹大学(University of Bloemfontein)提供了产生菌株90的土壤样本。 这个有些模糊的出版物至今很少被引用，因为它是在研究人员关注潜在的抗肿瘤药物埃博霉素之前出版的。

如今，南非普勒托利亚(Pretoria)斯瓦尼科技大学(Tshwane University of Technology)的研究教授，南非农业研究委员会的前副主任Piet Jooste，在接受非洲生物安全中心的采访时，回忆表示菌株90的土壤样本与HZI和公司研究人员公布的原产地完全不同。

首先，Jooste表示他从来没有去过赞比西河沿岸，也不可能在那里收集土壤样本。然而，Jooste说他将在南非收集的样本送到德国。Jooste与HZI的关系可追溯到他的学生时代。1980年Jooste在南非的布隆方丹大学攻读博士学位，当时他参加了在德国布伦瑞克举行的微生物学研讨会，也是HZI所在的地方。在那里，Jooste遇到了 HZI的Hans Reichenbach，后来他分离了菌株90。Reichenbach成为Jooste博士论文的读者。Jooste见到Reichenbach时，他将在岳父农场的一个小丘(孤山)上收集的土壤样本送给了这位德国科学家。农场在Brandfort镇附近，在布隆方丹北部约50公里。样本是由土壤与岩狸粪便混合合成的（岩狸是具有特殊消化系统的一种小型哺乳动物）。

除了他的私人收集外，Jooste的文件包含了与HZI和其他人的相关信件，包括Reichenbach 1997年底的一张卡片上写到：“目前正在对埃博霉素进行深入研究，我们希望通过它可以研制一种抗癌药物。” Jooste的信息表明HZI分离出来的S. cellulosum 菌株90的原料来自南非Brandfort的样本。作为回应，HZI承认Jooste提供了样本，但是研究所继续保持在赞比西河收集菌株90。为了支持这一行动，HZI引用了Hans Reichenbach 1980年实验记录本的一页和1985的一个文件卡，这两个文件都表明样本是来自南非的赞比西河沿岸。HZI认为Südafrika是指非洲南部地区，而不是南非国家，虽然德语中的“非洲南部”是“südliches Afrika”。(不管怎样，赞比西河并不与南非相邻)。

HZI的Höfle 声称记录本和卡片“明确地”显示土壤样本是“1980年8月20日P.Jooste博士在赞比西河沿岸，即今天的津巴布韦，分离出strain So ce90的原料”。此外，Jooste声称他从未去过赞比西河沿岸——维多利亚瀑布或其他地方。而且，很难经过赞比西河沿岸从津巴布韦到达维多利亚瀑布，因为那里的赞比西河水势湍急，几乎无法进入峡谷。

总之，Jooste和HZI都认为Jooste收集到了产生菌株90的样本，即后来的抗癌药物埃博霉素。Jooste回忆他收集的特殊样本在布隆方丹附近，他否认自己曾经到过的赞比西河。文献中提到源自于赞比西河的菌株90是在德国由私人制造的，他们并没有收集样本，但是文献的地理参考模糊，并与公认收集者提供的信息不符。

这些重要的证据都认为南非的小山丘就是埃博霉素的原产地，然而，该问题还需要进一步澄清以促使那些商业化生产埃博霉素的公司进行惠益共享。

《名古屋议定书》及其引发的惠益共享义务

《名古屋议定书》澄清关于获取遗传资源和相关传统知识的谈判不会引发惠益共享的义务。相反，这是对遗传资源和相关传统知识的利用。这是理解发展中国家过去和现在的生物剽窃绝不能通过延迟国际惠益共享规则的实现。

《名古屋议定书》的第5.1条表示：“共享的好处不仅源自研究和发展(协议术语“利用”)，也来自“后续的应用和商业化”。这与第2条一致，意思是要有一个商业化的惠益分享义务，包括获得遗传资源的生物化学衍生物。《名古屋议定书》的这个规定是专门针对药品和化妆品等产品，他们利用了很多生物的生化成分。

相比之下，5.1条的时间范参考围主要反映了发达国家的立场，即试图限制《名古屋议定书》中多年前收集的遗传资源申请专利，因为这表明，惠益分享的义务仅适用于《名古屋议定书》生效后，缔约方获得资源时。因此，在国际规则要求《名古屋议定书》生效前，发达国家对持续利用获取的遗传资源进行惠益分享的想法产生分歧。

然而，第4.4条说《名古屋议定书》是公约中ABS条款的履行工具。发展中国家因此维持时间范围更广泛的解释，即惠益分享义务适用于更广泛的环境。

不管讨论结果如何，研究机构和企业在参与埃博霉素药物的利用和商业化时，应该披露遗传资源的原产地，并与与相关政府实施惠益分享协议。

结论：存档的样品、衍生物和惠益分享

许多国家目前正在发展和精炼获取与惠益分享(ABS)的法律，包括批准和实施生物多样性公约(CBD)下的《名古屋议定书》，这就是 CBD下的ABS义务的“实质”。在这个过程中，制药公司、研究机构和其他参与生物多样性异地收集的组织，听说已经抱怨很难或无法识别他们拥有和使用的大量生物多样性的来源（建立惠益共享安排是重要的一步），特别是多年前收集的东西。

非政府组织和许多发展中国家对这些专利主张持怀疑态度，指出异地收集者通常不清楚这些老样本的来源，为了减轻他们的责任也可能会夸大这一问题。即使答案显而易见，非政府组织认为公司可能不会竭尽全力的找出原产地。

然而，公司和其他组织有可能真的不能完全确定一些生物多样性的原产，菌株90的案例似乎可通过进一步研究解决，特别是如果得到政府及其机构支持。这应该是一件主要的事情，并将有助于非洲从施贵宝公司以（施贵宝每年伊莎匹隆的销售额超过1.2亿美元）及其他计划商业化生产埃博霉素药物的公司，特别是诺华和拜耳进行惠益共享的进程。

关于菌株90的原产地，在几十篇科学文献和600多项埃博霉素的专利申请中从未清楚说明，但是一个非常简单的调查就能很快揭示关于获取和惠益分享的其他重要信息。因此，这就是一个利用发展中国家生物多样性进行商业化生产的受益人未能实现惠益共享的案例。

公司和机构可以而且必须更准确的描述生物材料的原产，在科学出版物和知识产权声明中，政府必须确保他们这样做，包括强制要求在专利申请中披露申请对象的原产地。这些要求应该包括未能准确地披露的重大处罚，这样如果专利申请人歪曲材料的原产地，或者没有尽职确定和披露原产地时，将面临严重的后果。

菌株90还强调了正确获得ABS法律和协议中提到的衍生物的重要性。三铅化合物的开发源自菌株90，仅有诺华的帕土匹龙(Patupilone）是粘细菌的直接天然产品。另外两个，包括施贵宝的商业化药物都是埃博霉素B的衍生物，天然化合物的化学类似物。这些衍生物的商业化生产需要根据《名古屋议定书》及相关法律、法规和政策，来适当解决。

记录显然说明菌株90并不是来自赞比西河，而是南非自由州的一个山坡。南非人民现在可能希望获得适当的惠益分享解决方案，这些方案应该包括与施贵宝和其他从埃博霉素获益方进行惠益分享。为了避免贴上生物海盗的标签，埃博霉素药物当前和未来的开发者，包括拜耳和诺华，将来也需要制定非洲人可接受的惠益分享协议。

［注］

百时美施贵宝(Bristol Myers)：前身是1887年在纽约州创办的克林顿制药公司，1898年更名为布里斯托尔•迈耶斯公司(Bristol, Myers Company)，1900年公司注册为股份公司，随后兼并多个制药公司。施贵宝公司是由爱德华•R•施贵宝(Edward Robinson Squibb)医生于1856年在纽约的布鲁克林(Brooklyn, New York)创立的，以生产纯净乙醚为主。1989年，布里斯托尔•迈耶斯公司和施贵宝股份有限公司合并，组成今天的百时美施贵宝，合并价值高达127亿美元。1990年，百时美施贵宝药品研究所(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)在普林斯顿(Princeton)成立。1991年，国家肿廇研究会(National Cancer Institute——NCI )授权百时美施贵宝开发新的抗癌药品。1992年12月29日，其研究结果——TAXOL®，得到了美国食品与药品管理局(U.S. Food and Drug Administration)的通过，提前两年半完成了NCI的任务。1993年TAXOL获得专利并投产。

诺华(Novartis)公司：是一家总部位于瑞士巴塞尔的制药及生物技术跨国公司。它的核心业务为各种专利药、消费者保健、非专利药、眼睛护理和动物保健等领域。诺华公司成立于1996年，由位于巴赛尔的两家化学品及制药公司“汽巴-嘉基”(Ciba-Geigy)和“山德士”(Sandoz)合并而成。